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Ressources et documentation

Surdité et génétique

Extrait du numéro 169 de la revue Entendre: On creuse… On poursuit la recherche…

Jacques Racicot

La surdité neurosensorielle est très fréquente. Elle affecte environ un enfant sur mille à la naissance et un sur mille au cours de l’enfance. Un tiers des surdités infantiles sont de cause environnementale, un tiers ont une origine génétique et un tiers sont des cas de cause indéterminée.

Lexique des types de surdités

Il est d’usage dans le monde scientifique d’identifier les types de surdités selon un code reconnu, utilisant les lettres DFN (DeaFNess, surdité en anglais). En 2002, l’Université Rockefeller a produit un tableau identifiant 39 types de surdités DFNA (pour celles transmises génétiquement selon un caractère dominant) et 30 de types DFNB (celles de type récessif).

Il existe également des appellations de type DFN. Il nous est impossible de toutes les traiter. Nous nous attarderons principalement à celles de type DFNB1 et DFNB9 parce qu’elles ont été bien documentées et qu’elles nous sont apparues celles ayant le plus d’envergure en terme de population touchée. De plus, elles expliquent une bonne partie des surdités dont la cause est inconnue.

Les facteurs environnementaux

Les causes prénatales représentent en moyenne 11 % de l’ensemble des surdités infantiles. La rubéole congénitale était le plus souvent en cause avant l’instauration de la vaccination. Actuellement, il s’agit d’autres infections prénatales, dont principalement le cytomégalovirus, ou de l’exposition à des médicaments toxiques pendant la grossesse.

Les causes périnatales (à la naissance) représentent environ 14 % des surdités de l’enfant. Elles sont dues à la combinaison de plusieurs facteurs dont la prématurité.

Enfin, environ 11 % des surdités sont post-natales. Elles sont, en majorité, les conséquences de méningites bactériennes, de l’administration de médicaments toxiques, d’otites chroniques et autres.

Les surdités génétiques

Celles-ci peuvent être divisées en deux parties : l’hérédité (comprenant les syndromes) et les causes inconnues.

L’hérédité :

Durant les dix dernières années, les gènes responsables de nombreuses surdités syndromiques (i.e. associées à d’autres pathologies ou malformations) ont été localisés sur les chromosomes humains et plus de cent ont été identifiés.Ces syndromes se répartissent selon leur transmission génétique à caractère dominant ou récessif. Dans certains cas, nous avons pu obtenir la prévalence.

Transmission à caractère dominant : l’un des deux parents est atteint et il a un ou plusieurs enfants atteints :

  • Les syndromes de Waardenburg qui associent une surdité à des troubles de la pigmentation touchant les cheveux, la peau, les iris.
  • Le syndrome branchio -oto-rénal qui est responsable de malformations de l’oreille externe, moyenne ou interne et du rein.
  • Le syndrome de Treacher Collins, syndrome accompagné d’une malformation cranio-faciale.

Transmission à caractère récessif : les deux parents sont entendants et ont un ou plusieurs enfants sourds, il n’y a pas obligatoirement d’ancêtres sourds.

  • Les syndromes de Usher (3 types) qui associent une surdité congénitale à des troubles visuels évolutifs dus à des dépôts pigmentaires sur la rétine. Dans la forme la plus sévère, la surdité est profonde, l’enfant marche tard et les premiers signes visuels apparaissent vers l’adolescence. (Prévalence : 3/100 000 dont 3 à 6 % des cas de surdité).
  • Le syndrome de Pendred qui associe le plus souvent une surdité congénitale pouvant être évolutive, associée à une malformation de l’oreille interne identifiable par un scanner du rocher et un trouble de la thyroïde qui se manifeste par l’apparition secondaire d’un goitre et parfois d’une diminution du taux des hormones thyroïdiennes.
  • Le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen qui se manifeste par la surdité et des anomalies électriques cardiaques (rare).
  • Le syndrome de Cockayne se manifeste par une taille inférieure à 20 % par rapport à un enfant d’âge et de sexe identique et un retard de développement du système nerveux comme la parole ou la marche. (Prévalence : 1/100 000)

Transmission à caractère dominant liée au chromosome X : le gène responsable est situé sur un des chromosomes sexuels; les mères, peu touchées, transmettent le syndrome à certains de leurs fils qui sont plus sévèrement atteints).

  • Le syndrome d’Alport se traduit par une surdité évolutive se compliquant d’une atteinte rénale et parfois d’anomalies oculaires. (Prévalence : 1/50 000)
  • Le syndrome de Stickler se caractérise par une dysfonction génétique dans les tissus reliant les os, le cœur, les yeux et les oreilles. Il s’accompagne aussi de fissures palatines. (Prévalence : 1/10 000)
  • Le syndrome de Norrie caractérisé par des anomalies oculaires, une surdité progressive et un désordre mental

Surdité et ADN mitochondrial

Le mode de transmission mitochondrial est le fait d’atteintes du génome mitochondrial, constituant une entité autonome d’une quarantaine de gènes, physiquement distincte de l’ADN contenu dans le noyau cellulaire. La fréquence des surdités par atteinte mitochondriale est mal connue. La génétique liée aux anomalies de l’ADN mitochondrial comporte la particularité d’être de transmission maternelle exclusivement, touchant 100 % des enfants sans distinction de sexe. En théorie, une mère sourde devrait, dans ce type d’atteinte, n’avoir que des enfants sourds (filles et garçons).

En fait, ces surdités sont souvent à pénétrance variable, c’est-à-dire qu’un sujet porteur de la mutation pathogène peut ne pas être cliniquement touché. En pratique, la transmission exclusive par des femmes atteintes (et jamais par des hommes atteints) doit faire suspecter une transmission mitochondriale. Cette pathologie associe également diabète et surdité et se caractérise par les syndromes suivants.

  • Le syndrome MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness), qui représente 1 à 2 % de l’ensemble des diabètes. La surdité est progressive, bilatérale et touche préférentiellement les hautes fréquences.
  • Le syndrome MELAS.
  • Le syndrome de Wolfram ou DIDMOAD. La surdité est une surdité de perception. Un gène serait également responsable d’une forme récessive de ce syndrome.

Les causes inconnues

La connexine

Dans la majorité des études épidémiologiques, une proportion d’environ un tiers des surdités de l’enfant n’a pas de source connue. On a découvert en 1994 qu’une forme de surdité congénitale, DFNB1, est une des maladies génétiques humaines les plus fréquentes, mais c’est en 1997 que l’identification formelle a été faite par l’Institut Pasteur à Paris.

DFNB1 est une surdité de perception isolée avec une atteinte des deux oreilles et qui survient toujours avant l’âge de l’acquisition du langage. Le déficit auditif peut être léger, moyen, sévère ou profond. Il existe une variabilité de la sévérité de l’atteinte auditive inter et intra-familiale. La surdité est peu ou pas évolutive (sur plus de 10 ans). Elle touche préférentiellement les fréquences les plus aiguës ou affecte toutes les fréquences avec la même sévérité. Il n’a pas été retrouvé d’anomalie à la scanographie du rocher et les épreuves vestibulaires caloriques semblent le plus souvent normales. Elle rend compte de 56 % des surdités autosomiques récessives congénitales en France, 49 % en Espagne et Italie, 34 % aux États Unis. Cette découverte est une avancée majeure dans le domaine des surdités. En effet, la mise en évidence d’une anomalie de ce gène chez une personne vivant avec une surdité permet d’affirmer son origine génétique, même en l’absence d’antécédents familiaux.

Ce gène (le GJB2) est responsable de la production d’une protéine appelée connexine 26. Cette protéine est active dans les jonctions intercellulaires (et non directement dans les cellules ciliées), notamment dans la cochlée et elle joue un rôle dans le recyclage de certaines molécules essentielles (dont le potassium) au fonctionnement des cellules neurosensorielles. De 3 à 5 % de la population générale sont porteurs d’une anomalie de ce gène et peuvent donc donner naissance à des enfants ayant une surdité (si leur conjoint est également porteur d’une anomalie dans ce gène). Un test diagnostic qui permet de rechercher des anomalies de ce gène est actuellement disponible dans plusieurs laboratoires en France.

De 1997 à 2004, de nombreuses études sont venues confirmer le rôle de la connexine 26 et de la mutation du gène GJB2. D’autres protéines, les connexines 30, 31 et 43 font également l’objet de recherches.

L’otoferline

Le gène OTOF est responsable, quand il est muté, de la surdité récessive DFNB9. Ce gène est responsable de la production d’une protéine nommée otoferline, présente dans l’oreille interne et le cerveau. La fonction exacte de cette protéine est encore mal connue, mais apparaît essentielle à l’audition normale. Les chercheurs croient que l’otoferline agit en émettant des signaux chimiques (la neurotransmission) à partir des cellules ciliées internes. Ce processus serait dépendant de la concentration de calcium dans les cellules. L’otoferline intervient dans plusieurs régions (appelées domaines C2) qui utilisent le calcium pour interagir avec d’autres molécules. Le gène OTOF produit au moins deux formes d’otoferline : une forme allongée ayant 6 domaines C2 et une forme courte ayant 3 domaines C2. Le rôle de chacune de ces formes au plan de l’audition est mal défini.

Ce type de surdité est généralement de sévère à profonde et se caractérise par une pauvreté de perception de la parole disproportionnée en regard du degré de surdité. Les aides auditives conventionnelles n’apportent aucune aide; l’implant cochléaire constitue cependant une solution efficace dans plusieurs cas. (1)

Cellules souches et autres

L’avenir de la génétique ne se limite pas seulement à l’identification de la problématique. Le développement constant de nouvelles perspectives quant à la capacité de régénération des cellules souches laissent entrevoir également des progrès en ce sens. La question qui surgit spontanément est : quand? Selon Douglas Cotanche, un spécialiste de la régénération des cellules neurosensorielles, l’utilisation d’une solution génétique de la surdité ne sera pas en place avant 20 ou 30 ans.

Par contre, l’Union européenne a financé le projet « Bionic Ear » au coût de 2,77 millions d’euros pour une période de 4 ans, projet examinant les moyens de réparer l’oreille interne dont les cellules ciliées ont été endommagées par des traumatismes, des antibiotiques ou par les effets de l’âge (la surdité congénitale n’est pas mentionnée). Il y a plus de chance qu’un implant cochléaire complètement interne voit le jour (projection : d’ici 5 ans, mais il sera probablement réservé aux adultes en raison de la durée de vie limitée des piles) qu’une application pratique de la régénération cellulaire. (2)

Pendant ce temps, dans une publication du Journal of Neuroscience en juin 2003, Kawamoto K, Ishimoto S, Minoda R, Brough DE, Raphael Y. annoncent qu’ils ont utilisé un virus pour transférer un gène nommé Math1 dans des oreilles de cobayes. Math1 développe des cellules ciliées qui établissent des liens avec le nerf auditif permettant de restaurer l’audition. Il n’y a cependant aucune indication actuellement que ce processus puisse être reproduit chez les humains.

En mars 2004, le Journal of Cell Biology publiait un article relatant les expériences de chercheurs sur la reproduction des stéréocils (les cellules ciliées) chez des souris. Ils ont observé une capacité d’autoréparation de ces stéréocils.
De plus, les cellules plus longues sont réparées plus rapidement que les courtes. Ce processus encore peu défini ferait appel à une protéine appelée myosine. La recherche continue…

Dans la revue d’octobre 2004 de Human Molecular Genetics, David Hawkins et Michael Lovett font le tour de la situation actuelle : « Des étapes préliminaires ont aussi été réalisées vers la thérapie génétique de l’oreille interne et dans l’ingénierie de cellules souches pour d’éventuelles thérapies cellulaires. Les mammifères ne peuvent pas régénérer leurs cellules ciliées, mais les oiseaux et d’autres vertébrés inférieurs le peuvent. Des outils génomiques se mettent en place dans le but de déchiffrer la base moléculaire de cette capacité régénératrice. » (3)

Des diagnostics plus élaborés

Jusqu’à ces dernières années, aucun diagnostic moléculaire de routine n’était possible devant une surdité de l’enfant, et le diagnostic de surdité génétique était fondé soit sur la mise en évidence d’autres cas familiaux de surdité, soit sur l’existence d’un syndrome connu intégrant la surdité.

Malgré l’apparition de nouveaux outils moléculaires, il est toujours important de rechercher les surdités liées à des syndromes les plus fréquentes et de préciser le mode de transmission de la surdité.

Le bilan doit être tout d’abord clinique, fondé sur un interrogatoire dirigé et un examen ORL, pédiatrique et ophtalmologique. Certains examens complémentaires systématiques semblent nécessaires à un diagnostic précis de surdité d’origine génétique :

  • Examens audiométriques familiaux.
  • Examen ophtalmologique avec fond d’œil.
  • Tomodensitométrie des rochers.
  • Électrocardiogramme [ECG].
  • Recherche d’hématurie-protéinurie.

Les examens audiométriques familiaux [parents-fratrie] sont un des éléments importants du diagnostic.
Ils permettent fréquemment de détecter des hypoacousies légères ou moyennes non signalées par la famille, de faire le diagnostic de surdité héréditaire et de préciser le mode de transmission de la surdité dans la famille.

L’intérêt de l’examen ophtalmologique avec fond d’œil systématique chez les sujets sourds est majeur. Plus de cinquante syndromes associent surdité et pathologie visuelle. Parmi les enfants vivant avec des surdités sévères et profondes, on retrouve près de 50 % d’anomalies ophtalmologiques. De plus, le fond d’œil est le seul moyen de mettre en évidence la rétinite pigmentaire du syndrome de Usher avant l’apparition de la déficience visuelle chez le grand enfant ou jeune adulte. L’examen ophtalmologique peut également retrouver des signes évocateurs de certaines causes extrinsèques [toxoplasmose notamment, rubéole, cytomégalovirus].

La recherche d’hématurie et ECG sont des examens simples qui peuvent permettre une prise en charge précoce de deux syndromes : syndrome d’Alport et le syndrome de Jervell et Lange-Nielsen.

La tomodensitométrie des rochers a pour but de rechercher une malformation de l’oreille interne. L’existence d’une malformation permet d’affirmer le caractère congénital de l’atteinte dans les formes d’apparition secondaire. Enfin, les malformations majeures de l’oreille interne justifient une vaccination pour prévenir le risque de méningite.

Au terme du bilan, l’orientation étiologique permet de distinguer les surdités de cause extrinsèque, les surdités s’intégrant dans un syndrome, les surdités génétiques non liées à des syndromes et les cas sporadiques sans cause reconnue. Dans ces deux dernières situations, le diagnostic moléculaire de mutations dans le gène CX26 peut être proposé lorsque la surdité est congénitale et le mode de transmission [autosomique récessive] compatible, c’est-à-dire que les deux parents sont des personnes sans problème auditif.

L’éthique

La pratique d’un diagnostic moléculaire rend techniquement possible un diagnostic néonatal dans des familles ayant déjà un enfant vivant avec une surdité et pour lequel une anomalie génique a été identifiée. En décembre 2003, la France a mis sur pied un comité de dix-sept experts chargés de mener une étude de faisabilité sur le dépistage néonatal systématique. Le diagnostic prénatal pour une surdité isolée peut conduire à une interruption médicale de grossesse, ce qui soulève de nombreux problèmes éthiques. Si un diagnostic anténatal de surdité isolée se développe dans le futur, il devrait être entouré d’une prise en charge par une équipe multidisciplinaire ayant une connaissance parfaite de ce handicap afin que les parents aient accès à l’ensemble des connaissances avant de prendre une décision.

Conclusion

A ce jour, aucun traitement n’est disponible en cas de surdité de perception isolée et, à notre connaissance, aucun diagnostic anténatal de surdité isolée n’a été effectué. Même si la route est encore longue, la recherche a fait naître un sérieux espoir de traiter un jour la majorité des surdités d’origine génétique. La classification scientifique du génome humain amène constamment la découverte de gènes associés au système auditif et, ainsi, à une identification accrue de causes génétiques à la surdité. Dans le futur, les tests génétiques et les dépistages contre les transformations génétiques assisteront le travail de prévention et de traitement de la surdité.

L’information qui suit provient de sources diverses, mais principalement de publications de recherches par l’Institut Pasteur et l’Hôpital d’Enfants Armand-Trousseau en France (Sandrine Marlin, Christine Petit, Françoise Denoyelle).
Nous en avons simplifié le contenu. Par contre, ceux qui veulent en savoir davantage sur la membrane tectoriale, le canal potassique et la mécanotransduction sont invités à consulter ces adresses électroniques : L’information qui suit provient de sources diverses, mais principalement de publications de recherches par l’Institut Pasteur et l’Hôpital d’Enfants Armand-Trousseau en France (Sandrine Marlin, Christine Petit, Françoise Denoyelle).

Référence

(1) Traduction libre tirée de : Journal of Medical Genetics 2003;40:45-50 par Varga, P M Kelley, B J Keats, A Starr, S M Leal, E Cohn and W J Kimberling
(2) (Volta Voice, Alexander Graham Bell Association for the Deaf and the Hard of Hearing, volume 10, no 6, novembre-décembre 2003 et un communiqué de la Commission européenne en date du 12 décembre 2003 sur le site Surdinet : www.surdinet.net.)
(3) (Traduction libre tirée de The developmental genetics of auditory hair cells provenant de cette adresse Internet : http://www.ncbi.nlm.nih.gov.